近年来，多发性骨髓瘤（MM）患者的生存得到了显著改善，但MM异质性高，其中高危患者生存期短、易进展、预后差，对其进行区隔化管理有助于改善患者结局。本文探讨高危新诊断MM（NDMM）的现状及其治疗。
MAIA与ALCYONE研究合并分析表明：含Dara方案较对照组可降低41%疾病进展及死亡风险，增加1倍36个月PFS率；一项纳入6项III期临床研究的Meta分析显示，D-base方案可显著降低高危NDMM患者33%疾病进展与死亡风险（HR，0.67；P=0.02）。
高危NDMM面临不良预后挑战，亟待有效解决方案
NDMM患者中有25%-30%为高危患者，中位总生存期（OS）仅为2-3年，预后欠佳。改进高危NDMM患者治疗的前提是精准诊断，目前临床中有R-ISS、R2-ISS、风险分层等分期系统，为NDMM风险分层提供指导，精细化的分层对改善高危NDMM的治疗策略有重要意义。
目前，常见的以蛋白酶体抑制剂为基础的方案对高危NDMM患者疗效有限；据报道，针对t(4;14),t(14;16),del(17p)的患者，传统VRd方案中位无进展生存期（PFS）仅可达38个月1，针对t(4;14),t(14;16),del(17p13)的患者，KPd方案中位PFS仅3.4个月2。高危NDMM患者亟需更有效的治疗手段。
近年来，也有越来越多的预后分层系统将1q+纳入高危因素，2023版NCCN指南3明确指出1q21+是MM高危因素，建议预后评估应检测1q21。中国单中心回顾性分析4提示1q21+是NDMM患者预后不良的独立因素。标准VRd方案可能无法完全克服NDMM患者1q21+的不良预后5，相较于无1q21+患者，1q21+患者的5年OS率更低（66.9%%），中位无进展生存期（PFS）更短（41.9个月个月；图1）。如何有效治疗这类患者仍待进一步探索。
图1.1q21+阳性和阴性患者的PFS和OS比较
临床试验研究不断开展，Dara联合方案为高危NDMM患者带来生存获益
高危NDMM较差的生存预后提示我们思考是否应寻找更好的治疗方案，伴HRCA患者的治疗应包括三药/四药诱导治疗以及后续的巩固和维持治疗6。
2020年的一项Meta分析7纳入6项III期临床研究，包括3项针对NDMM的试验（入组2528例患者，其中高危MM358例）和3项复发/难治MM的试验（入组1533例患者，其中HRMM222例）。在高危NDMM患者中，达雷妥尤单抗（Dara）联合方案与PFS改善相关（HR，0.67；P=0.02）。
MAIA和ALCYONE研究的合并分析显示8，中位随访64.5个月，针对高危细胞遗传学异常患者，DRd方案中位PFS达56.0个月；针对高危细胞遗传学异常的不适合移植NDMM（TIENDMM）患者，含Dara方案较对照组可降低41%疾病进展及死亡风险，增加1倍36个月PFS率（图2）。
图2.DRd和Rd各亚组PFS
MAIA研究9评估了以Dara为基础的三药联合方案治疗TIENDMM患者的疗效和安全性，共纳入737例患者，随机分配到DRd组和Rd组。结果显示，针对gain(1q21)患者，DRd方案可显著降低疾病进展和死亡风险57%（HR:0.43,95%CI:0.24-0.76），相比Rd方案有2.54倍显著更高的MRD阴性率（HR:3.54,95%CI:1.27-9.89）（图3）。
图3.DRd组和Rd组各亚组PFS分析及MRD阴性率
对于高危NDMM治疗的探索，MASTER研究10使用四药联合诱导序贯自体干细胞移植和微小残留病灶（MRD）指导的巩固治疗，在不同的细胞遗传风险NDMM患者中展开研究，患者连续2次MRD评估为阴性的患者进入无治疗观察和MRD监测（MRD-SURE）。研究结果发现，对于2+HRCA患者，即使达到MRD-SURE，停止治疗后2年累积进展风险仍高达47%，这提示我们对于高危NDMM患者，更加需要持续治疗，其停药后存在较高复发风险。
对于高危不适合移植NDMM（TIENDMM）患者，需要强调持续治疗重要性，以帮助患者获得并维持深度缓解11。已有多项研究证实，获得并维持深度缓解有助于改善高危NDMM预后，与MRD阳性高危NDMM患者相比，获得MRD阴性的高危NDMM患者生存期显著更长，并且获得持久MRD阴性的高危NDMM患者可获得与标危患者接近的生存期11。
因此，对高危TIENDMM患者而言，应力求选择可为其带来深度缓解的方案，并持续治疗至疾病进展。如持续治疗至疾病进展不可及，也应尽可能追求更深缓解，持续治疗至MRD阴性或起码持续治疗至完全缓解（CR）。持续治疗对高危TIENDMM患者获得生存获益意义重大。
总结
高危NDMM患者仍面临未被满足的需求，随着危险分层的细化，采用精准化个体治疗策略是未来分层治疗的探索方向。目前的多项研究证实，对于高危NDMM的治疗，需强调持续治疗重要性，有助于患者获得并维持深度缓解，从而改善预后。临床试验研究显示，Dara的出现，为TIENDMM患者，包括高危TIENDMM患者带来显著生存获益。
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审校：Arya
排版：Moly
执行：Quinta
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